Последние новости
11 дек 2016, 01:40
Дом на Намыве в Белой Калитве по ул. Светлая, 6 давно признан аварийным. Стена первого...
Поиск

» » » Применение кортикостероидной терапии для лечения пузырчатки


Применение кортикостероидной терапии для лечения пузырчатки

Применение кортикостероидной терапии для лечения пузырчаткиИсключительно важное значение в кортикостероидной терапии больных пузырчаткой принадлежит продолжительности примене­ния максимальных суточных доз глюкокортикостероидных пре­паратов и тактике их снижения. Большинство авторов единодушны в том, что первично избранная максимальная суточная доза пре­парата должна сохраняться до наступления выраженного терапев­тического эффекта и эпителизации эрозий.
 
Длительность назна­чения максимальных суточных доз глюкокортикостероидных пре­паратов, в частности преднизолона, определяется преимуществен­но тяжестью заболевания, ибо переносимость кортикостероидов и противопоказания против их применения при пузырчатке имеют лишь относительное значение, так как их назначают по витальным показаниям. А. Л. Машкиллейсон (1965) отмечал, что сроки при­менения высоких доз глюкокортикоидов составляют в среднем 10—15 дней. По данным Л. Я. Трофимовой, В. И. Халиловой (1978), проанализировавших 205 историй болезни больных акан­толитической пузырчаткой за 15 лет, средние сроки продолжи­тельности назначения максимальных суточных доз глюкокорти­костероидных гормонов составляет 20 — 40 дней, а оттитровка препарата до поддерживающей дозы осуществляется в течение 1 — 1 /г лет. Приблизительно такие же сроки применения корти­костероидов до наступления морбидостатического эффекта (3 — 6 нед) приводят Н. А. Торсуев и соавт. (1979). G. Schaumburg-Lever (1986) считает необходимым применять максимальные су­точные дозы преднизолона при вульгарной пузарчатке в течение 6 — 10 нед.
 
При этом автор подчеркивает, что если в течение пер­вой недели терапевтический эффект отсутствует, то суточную дозу препарата следует увеличить примерно на 0,5 от первоначальной общей дозы. После достижения выраженного клинического улуч­шения и эпителизации эрозий дозу кортикостероидов снижают: в течение 1 -й недели приблизительно на 13%, 2-й — на 10 % и 3-й — на 8 % от первоначальной максимальной дозы.
 
Дальнейшее же снижение препарата, по мнению G. Schaumburg-Lever (1986), осуществляется на фоне комбинированного лечения с применени­ем одного из цитостатиков (азатиоприн, метотрексат или циклофосфамид) очень медленно: снижение дозы преднизолона в те­чение 1 года — 2 лет, а цитостатиков — около 6 мес. В легких случаях при пузырчатке преднизолон назначается, по мнению автора, в дозе 40 мг через 1 день в сочетании с иммунодепрессантами: азатиоприном (по 100 мг в день), метотрексатом (20 мг в течение 1 нед) или циклофосфамидом (по 100 мг в день).
 
По данным P. Н. Magnin (1982), проанализировавшего резуль­таты лечения метилпреднизолоном 160 больных пемфигусом, наиболее адекватная максимальная доза препарата была 180 — 360 мг в сутки в течение 6 — 10 нед с последующим медленным снижением дозы до 40 мг в сутки. После достижения указанной дозы препарат стремились назначать через день, однако это уда­валось только на фоне присоединения к гормональной терапии цитостатиков (азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид) или пре­паратов золота. J. Heitanen, О. Salo (1982) подчеркивают, что ми­нимальная поддерживающая доза преднизолона при полной ре­миссии составляла в среднем 5,2 мг в течение 6 мес.
 
Л. Дьекарев (1979) выделяет в лечении вульгарной пузыр­чатки два этапа: начальный период в стадии активного генерали­зованного процесса и период стабилизации клинических проявле­ний. При начальном периоде генерализации пемфигуса доза кортикостероидов должна составлять 180 — 360 мг в сутки предни­золона. Если в течение 5 дней не наблюдается улучшения, дозу увеличивают на 60 мг в сутки. При достижении клинического эффекта автор считает целесообразным дозу кортикостероидов снижать следующим образом: в течение 1-й недели на 40 мг, в те­чение 2-й недели на 30 мг, 3-й недели — на 25 мг.
 
Таким образом, по мнению Л. Дьекарева, следует подойти к дозе, которая состав­ляла бы не менее 40 мг преднизолона в сутки. С этого второго периода в лечении пузырчатки дальнейшее снижение дозы корти­костероидов должно осуществляться только на фоне цитостати­ков: метотрексата (по 20 мг в неделю), циклофосфамида (по 100 мг в сутки) или азатиоприна (по 150 мг в сутки). Автор подчерки­вает, что при необходимости доза метотрексата может быть уве­личена до 30 мг в неделю, циклофосфамида — до 150 мг в сутки, азатиоприна — до 200 мг в сутки. На этом фоне суточную дозу преднизолона Л. Дьекарев рекомендует снижать на 5 мг в течение месяца, а при дозе 15 мг в сутки — на 5 мг каждые 2 мес. W. F. Le­ver, G. Schaumburg-Lever (1984) считают, что при тяжелых фор­мах вульгарной пузырчатки максимальная суточная доза предни­золона должна составлять не менее 200 мг в сутки, а при особенно тяжелом течении — 400 мг в сутки в течение 6 — 10 нед. После развития стабильного улучшения авторы предлагают проводить перемежающий метод лечения преднизолоном: каждый второй день назначать 40 мг в сутки этого препарата, но обязательно на фоне иммунодепрессантов, в частности азатиоприна (по 100 мг в сутки).
 
При легких, относительно стабильных формах пузыр­чатки перемежающий метод применения кортикостероидов, по мнению W. F. Lever, G. Schaumburg-Lever, может осуществляться с самого начала лечения, хотя авторы считают, что назначение преднизолона в дозе 40 мг в сутки через день и 200 мг в сутки через день является потенциально рискованным. В. И. Самцов и соавт. (1983) подчеркивают, что избранную ударную дозу кортикостероидов независимо от формы акантоли­тической пузырчатки и локализации патологического процесса необходимо сохранять в течение 1 нед после ликвидации патоло­гического процесса, после ликвидации всех высыпаний и заживле­ния эрозий.
 
Только после этого можно приступить к снижению суточной дозы кортикостероидов. Н. А. Торсуев и соавт. (1979) считают, что длительность приема максимальной суточной дозы кортикостероидов в среднем составляет 3 — 6 нед; по достижении морбидостатического эф­фекта дозу гормонов снижают каждые 5— 10 дней на 5 — 2,5 мг в пересчете на преднизолон, а начиная с общей суточной дозы 30 — 25 мг — еще медленнее.
 
Поддерживающую кортикостероидную терапию необходимо проводить перманентно годами даже при развитии осложнений, вызванных применением кортикостероидов. К сожалению, каких-либо объективных критериев, позволяющих контролировать дозу снижения кортикостероидных гормонов при вульгарной пузыр­чатке, не существует.
 
Приходится ориентироваться лишь на клини­ческие данные. Поэтому дозу снижения кортикостероидов под­бирают эмпирически, а прекращение лечения, несмотря на то что подобные случаи встречаются нечасто, вызывает у врача тревогу за дальнейшую судьбу больного. Поэтому представляют большой интерес исследования, проведеннные N. Mashkilleyson, A. Eskalinen (1986), показавшие, что спонтанное образование розеток Т-лим­фоцитов под влиянием левамизола in vitro можно использовать как критерий для возможности прекращения лечения, ибо возврат к стимуляции Т-клеток левамизолом развивается гораздо позже, чем нормализация других параметров клеточного и гуморального иммунитета у больных пемфигусом.
 
Результаты исследований, проведенных Р. Г. Гаджиевым, С. А. Керимовым (1981), С. А. Алиевой (1986), показали, что важным критерием оттитровки дозы кортикостероидов является определение содержания тирозина в крови. Глюкокортикостероиды эффективны при высоком уровне тирозина в крови, при развитии клинического улучшения содержание тирозина снижается до пре­делов нормы. Поэтому минимальные дозы глюкокортикостероидов должны сопровождаться низким уровнем тирозина в крови. В то же время, как отмечает С. А. Алиева (1986), если содержание тирозина в крови соответствует норме, то при активном прогрес­сирующем течении пузырчатки кортикостероиды оказываются ма­лоэффективными; в подобных случаях необходимо назначать цитостатики.
 
Таким образом, понятие гормонорезистентных форм пузырчатки может быть связано с низким уровнем тирозина в крови у этих больных. По мнению Т. P. Chorzelski и соавт. (1966), S. O'Loughlin и соавт. (1978), под влиянием кортикостероидов падает титр аутоантител в сыворотке крови до полного их исчезно­вения, что может явиться одним из критериев отмены поддер­живающей дозы преднизолона. В случае развития рецидивов заболевания, по мнению авторов, суточная доза кортикостероидов в пересчете на преднизолон должна быть даже больше первоначальной суточной дозы препа­ратов.
 
Вместе с тем Н. А. Торсуев и соавт. (1983) подчеркивают, что эрозии на слизистой оболочке полости рта заживают очень медленно и поэтому при разрешении высыпаний на коже не сле­дует продолжать лечение высокими дозами препаратов, ориенти­руясь только на остатки эрозий на слизистой оболочке полости рта. При лечении больных акантолитической пузырчаткой в тече­ние приблизительно 15 лет мы не наблюдали обострения патоло­гического процесса после снижения максимальной суточной дозы преднизолона при достижении выраженного терапевтического эффекта на '/4 или '/з.
 
Обычно в первую очередь осуществляется отмена эмулированного препарата, так как он обладает менее выраженной терапевтической активностью. Поэтому, если высшая суточная доза составляла 120 мг преднизолона, сначала отменяют одну ампулу (30 мг) преднизолона, а спустя 2 нед при стойком клинической улучшении — вторую ампулу. Если патологический процесс протекает торпидно и улучшение наступает медленно, мы считаем целесообразным заменять ампулированный преднизолон на таблетированный в эквивалентной дозе. В этом случае отме­чается более быстрая стабилизация патологического процесса.
 
Следует подчеркнуть, что иногда приходится сталкиваться с ре­зистентными к гормональной терапии случаями акантолитической пузырчатки. О больных пузырчаткой, резистентных к кортикосте-зоидной терапии, сообщили А. Л. Машкиллейсон (1965), А. И. Сульженко (1967, 1970), М. Н. Бухарович, В. Н. Романенко (1970) и др.
 
 По-видимому, существует истинная и ложная резистентность больных к кортикостероидной терапии. Например, при назначении первичной неадекватно низкой максимальной дозы глюкокортико-стероидов даже при значительном увеличении ее в дальнейшем терапевтический эффект наступает очень медленно. Увеличение дозы преднизолона до 1 г и более в сутки не позволяет предотвра­тить летальный исход. При этом мы, как и А. Л. Машкиллейсон (1965), могли констатировать у экзетировавших больных удовлетво­рительное состояние кожного покрова и эпителизацию эрозий.
 
По-видимому, в подобных случаях смерть наступает не вследствие самой пузырчатки, а в результате тех осложнений, которые вызва­ны применением высоких доз глюкокортикостероидов. D. Mauresau и соавт. (1986) отмечают, что так называемая ложная резистент­ность к глюкокортикостероидам возникает при нарушении биоло­гического равновесия у тяжело больных вульгарной пузырчаткой. Поэтому в подобных случаях не всегда следует увеличивать дозу гормонов, но необходимо назначать комплексное лечение, восста­навливающее биологическое равновесие (растворы глюкозы и хло­рида калия, лиофилизированная человеческая плазма, седативные средства, витамины, анаболические гормоны и т. д.).
 
 Некоторые авторы подчеркивают, что лечение других форм акантолитической пузырчатки (вегетирующая, листовидная, эриматозная) также представляет серьезные трудности и требует применения высоких доз глюкокортикостероидов [Matkaluk R. М., Bailin P. L., 1981; Jablonska S., Chorzelski Т., 1981; Ahmed A. R., Blase D., 1984; Sala F., Berti E., 1985]. При терапии вегетирующей пузырчатки Неймана дозы преднизолона должны быть такими же, как и при лечении вульгарной пузырчатки, в то время как тип Галлопо вегетирующего пемфигуса позволяет ограничиться приме­нением средних доз глюкокортикостероидов [Ahmed A. R., Blase D. А., 1984]. P. Sala, Е. Berti (1985) наблюдали быстрый регресс высыпаний при назначении больному вегетирующим пем­фигусом Неймана 7-бетаметазона (6 мг в сутки). R. М. Matkaluk (1981) указывает на трудности в лечении листовидной пузырчатки, особенно в случаях, индуцированных пенициллином. По наблюде­ниям авторов, доза преднизолона, составляющая 220 мг в сутки, оказалась неэффективной. По данным S. Jablonska, Т. Chorzelski (1981), при эритематозной и листовидной пузырчатке необходимо назначение больших доз глюкокортикостероидных гормонов в со­четании с иммунодепрессантами.
 
По мнению авторов, в целях предупреждения развития осложнений целесообразнее кортико-стероиды сочетать с сульфонами. В. И. Самцов, Н. И. Подвысоцкая (1982) обращают внимание на то, что при листовидном и эритема-тозном пемфигусе дозу кортикостероидов следует снижать особен­но медленно. Перед началом лечения массивными дозами глюкокортико­стероидов больных пемфигусом необходимо тщательно обследо­вать для выявления у них сопутствующих заболеваний и назна­чения соответствующей терапии по показаниям: гипотензивных, противодиабетических средств, антикоагулянтов, сердечно-сосуди­стых препаратов, антибиотиков.
 
Однако даже при отсутствии сопутствующих заболеваний всем больным пузырчаткой, полу­чающим массивные или небольшие дозы кортикостероидных гормонов в течение продолжительного времени, необходимо курсами по 2 — 3 нед каждые 2 — 3 мес назначать следующие лекарственные препараты: витамины группы В, аскорбиновую кис­лоту (по 0,5—1 г), рутин (по 0,04 г), хлористый калий в виде оротата калия и панангина, препараты кальция, анаболические гормоны (ретаболил или нероболил в инъекциях 1 раз в 2 — 3 нед), тирокальцитонин, а при генерализованных высыпаниях и наличии эрозивных участков на коже — антибиотики широкого спектра действия (нистатин, леворин).
 
Целесообразно больным, в прошлом не страдавшим диабетом, в процессе кортикостероидной терапии назначать циклами небольшие дозы противодиабети­ческих препаратов, антикоагулянтов и диуретических средств, задерживающих калий (особенно лицам пожилого возраста). Все больные, получающие глюкокортикостероиды, нуждаются в про­дуктах питания, содержащих большое количество белка (отварное мясо, рыба, творог, яйца, молочные продукты), витаминов. Вместе с тем им необходимо ограничивать прием жиров, углеводов и пова­ренной соли. Во всех случаях кортикостероидные гормоны сле­дует принимать больным после еды в измельченном виде в соче­тании с препаратами, защищающими слизистую оболочку желу­дочно-кишечного тракта (викалин, алмагель, фосфалюгель, щелоч­ная минеральная вода и др.).

Мы уже указывали на то, что наряду с глюкокортикостероидными гормонами при лечении акантолитической пузырчатки боль­шинство авторов используют иммунодепрессанты. Наиболее широ­кое применение получили метотрексат, азатиоприн (син.: имуран), циклофосфамид, а в последние годы — циклоспорин. Некоторые авторы отмечают хороший терапевтический эффект при одновременном назначении цитостатиков, в частности мето­трексата, и глюкокортикостероидов с самого начала лечения пемфигуса [Машкиллейсон А. Л. и др., 1977; Lever W. F., Hashimo­to К., 1968].
 
При этом А. Л. Машкиллейсон и соавт. (1977) счи­тают оптимальным вариантом введение метотрексата в дозе 35 — 50 мг 1 раз в неделю. Авторы наблюдали также хороший терапев­тический эффект вследствие присоединения метотрексата к глкжо-кортикостероидным гормонам без увеличения дозы последних, а у двух больных эритематозным пемфигусом они получили ре­миссию в результате введения одного только метотрексата. А. Л. Машкиллейсон (1990) отмечает, что у 34 из 40 больных пузырчаткой, лечение которых было начато с одновременного назначения метотрексата (по 25 — 50 мг 1 раз в неделю) и кор­тикостероидов (30 — 60 мг преднизолона в сутки), быстро насту­пила ремиссия заболевания; суточная доза препарата была умень­шена до поддерживающей, после чего дозу метотрексата снизили на 5— 10 мг в 1 нед. Однако большинство авторов считают целе­сообразным подключать цитостатики к кортикостероидной терапии лишь в период оттитровки поддерживающих доз [Романенко Г. Ф. и др., 1973; Торсуев Н. А. и др., 1979; Трофимова Л. Я., Хапи-лова В. И., 1981; Jablonska S. et al., 1970; Дьякарев Л., 1979; Levine G. M., 1982; Lever W. F., Schaumburg-Lever G., 1984; Schaumburg-Lever G., 1986]. Так, например, Л. Дьякарев (1982) предлагает вводить метотрексат (25 — 50 мг в течение недели), или азатиоприн (100 — 200 мг в сутки), или циклофосфамид (100 — 200 мг в сутки) при дозе преднизолона 40 мг в сутки.
 
Однако эта доза глюкокортикостероидов может быть и иной (в за­висимости от максимальной суточной дозы и методики снижения глюкокортикостероидов). Л. Я. Трофимова, В. И. Хапилова (1981) подчеркивают, что метотрексат и азатиоприн являются эффектив­ными терапевтическими средствами в комплексном лечении боль­ных пузырчаткой. По данным авторов, применение указанных цитостатиков позволяет перейти к поддерживающей суточной дозе кортикостероидов раньше на 4 — 5 нед. Н. А. Торсуев и соавт. (1979) считают целесообразным назначение иммунодепрессантов также в случаях развития тяжелых осложнений вследствие дли­тельного применения поддерживающей терапии кортикостероидами. Наряду с иммунодепрессантами в ряде случаев при комплекс­ном лечении акантолитической пузырчатки эффективны препа­раты золота в виде внутримышечных инъекций тимолата натрия по 25 — 50 мг 1 раз в неделю [Penneys M. S. et al., 1973; Barriere Н. et al., 1977; Averbach R., Bystryn J. C, 1979; Paulin V. et al., 1984], германии (син. моранил), представляющий собой соединение кар­бамида, метаминобензола, парааминобензола и трисульфонафтиламина [Самцов В. И., 1966; Мизонова Т. П., 1969; Трофимова Л. Я., Хапилова В. И., 1978], сульфоновые препараты — ДДС, дапсон [Jablonska S., Chorzelski Т., 1981], циклоспорин A [Thivolet J. et al., 1985; Barda В. R., Rosenzweig D., 1986].
 
Следует отметить, что при применении перечисленных выше глюкокортикостероидных препаратов почти у всех больных разви­ваются те или иные осложнения, в том числе тяжелые. При дли­тельной глюкокортикостероидной терапии, а нередко в ближайшие сроки от начала лечения, могут развиться или обостриться гастрит, эзофагит, колиты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперст­ной кишки, прободная язва толстого кишечника, гепатит, пан­креатит, стероидный сахарный диабет, гипертензионный синдром, повышенная нервная возбудимость и психоз, синдром Иценко— Кушйнга и другие проявления экзогенного гиперкортицизма, сте­роидная глаукома, обострение хронических очагов фокальной инфекции, развитие пневмонии, пиодермитов, остеопороз костей и целый ряд других осложнений.
 
Н. С. Смелое (1976) при обсле­довании 198 больных пузырчаткой у 76,1 % больных выявил нарушения водно-электролитного, жирового и углеводного обмена, поражения желудочно-кишечного тракта, а у 4 % больных — осложнения в виде острой сердечно-сосудистой недостаточности, септикопиемию, отек легких, приведших к гибели больных. Не менее тяжелые осложнения могут развиться при назначе­нии цитостатиков, особенно метотрексата. По данным Н. А. Тор­суева и соавт. (1979), метотрексат может вызвать следующие ос­ложнения: изменение кроветворных органов и депрессию костного мозга с развитием анемии, лейкопении, тромбоцитопении; токсиче­ские изменения печени, внутриутробную смерть плода и врожден­ные аномалии, диарею, язвенные стоматиты, пневмонию, цереб­ральный тромбоз и другие тяжелые осложнения. Вот почему перед назначением препарата следует собрать тщательный анамнез и обследовать больного. В связи с перечисленными возможными осложнениями от метотрексата его прием несовместим с алкого­лем, противопоказан при язвенном колите, хронических инфек­ционных заболеваниях (пневмонии, фурункулез и др.), хрониче­ском гепатите, выраженной анемии и беременным женщинам.
 
Однако следует помнить, что по витальным показаниям гормональ­ные и цитостатические препараты приходится назначать. Но при этом важно контролировать его дозу, так как осложнения чаще всего зависят от дозы и длительности применения препаратов. Z. Ruszczak (1976) считает, что способ применения цитостатиков в меньшей степени влияет на развитие осложнений. Однако, по нашим наблюдениям, парентеральное введение метотрексата (по 25 мг в течение 5 дней) вызывает меньше осложнений, чем таблетированный препарат, и оказывает более эффективное дей­ствие.
 
Хорошие результаты лечения пемфигуса получены при комби­нации кортикостероидной терапии с гепарином, который вводят по 10 ООО ЕД 2 раза в день внутримышечно в течение 15 дней [Маш­киллейсон Н. А., 1980, 1981] или подкожно по 5000 ЕД 4 раза в день с последующим снижением дозы каждые 7 — 8 дней до 5000 ЕД один раз в день [Вербенко Е. В. и соавт., 1985]. Учиты­вая, что гепарин обладает способностью ингибировать цитостатическое действие антител на клетки, снижать степень повреждения органов и тканей иммунными комплексами путем снижения капиллярной проницаемости и является слабым иммунодепрессантом [Машкиллейсон Н. А., 1981], его применение в лечении акан­толитической пузырчатки весьма перспективно.
 
В целях уменьшения побочного действия глюкокортикосте­роидов и цитостатиков, сокращения их дозы, в последние годы стали широко использоваться плазмаферез и гемосорбция, позво­ляющие элиминировать из организма циркулирующие аутоантитела [Лопухин Ю. М., Молоденков М. Н., 1978; Лопухин Ю. М. и др., 1980; Трофимова Л. Я., Хапилова В. И., 1981; Глухенький Б. Т., Грандо С. А., 1990; Magnin Р. Н., 1982; Roujeau J. С. et al., 1983; Vennemann F. et al., 1984]. Этот метод целесообразно использовать также при гормонорезистентных случаях пемфигуса. С целью сокращения суточной дозы глюкокортикоидов и уско­рения сроков перевода больных вульгарной пузырчаткой на под­держивающую дозировку кортикостероидов С. А. Грандо и соавт. (1987, 1988), Б. Т. Глухенький, С. А. Грандо (1990) разработали оригинальный комплексный подход к лечению больных. Он заклю­чается в назначении с первого дня лечения, помимо кортикосте­роидов, экстракорпоральной детоксикации (гемосорбции, плазмафереза), ингибиторов протеиназ (контрикал, е-аминокапроновая кислота), кверцетина и с 7 — 8-го дня лечения в течение 1 мес — антилимфоцитарного у-глобулина, азатиоприна в сочетании с док-сициклином.
 
В дальнейшем на фоне поддерживающей терапии глюкокортикоидами назначался пармидин, батриден, глицерам. Указанное лечение проводилось под контролем титров IgG против антигенов межклеточного вещества, шиповатого слоя эпидермиса, а дозы применяемых препаратов прямо пропорционально зависели от величины титров IgG. Для ослабления побочного действия глюкокортикоидов и цито­статиков, повышения защитных сил организма при лечении акантолитической пузырчатки используются инъекции ДНК-азы, противокоревого гамма-глобулина, интерферона, переливание крови, продигиозан, инъекции витаминов группы В и т. д. [Студницин А. А., Тищенко Л. Д., 1969; Сульженко А. Н., 1970; Трофи­мова Л. Я., Хапилова В. И., 1981].
 
При обширных эрозивных участках в целях профилактики пиодермии мы наблюдали хороший терапевтический эффект от внутривенного капельного введения антистафилококковой плазмы по 200 мл через день, 3 — 4 процедуры на курс. Н. А. Машкиллейсон (1980) предупреждает об опасности назначения иммуностимулирующих препаратов больным пемфигу­сом и, в частности, левамизола, так как последний может резко обострить течение заболевания.
01 мар 2008, 12:15
Читайте также
Информация
Комментировать статьи на сайте возможно только в течении 100 дней со дня публикации.