Проницаемость кожи. Введение лекарственных препаратов через кожу.

Неповрежденная кожа выполняет в организме барьерные функ­ции, направленные на поддержание постоянства биохимического состава и гомеостаза в целом. Однако кожа не является абсолютно непроницаемой границей между внутренней и наружной средой.

 

Говоря о проницаемости кожи, следует иметь в виду, что под этим собирательным термином понимают совокупность различных по своим механизмам процессов. Проницаемость (из внешней сре­ды в кожу и наоборот) может быть различной для водо- или жирорастворимых веществ, для соединений с малой или большой молекулярной массой, что во многом ускоряет или замедляет этот процесс. Кроме того, локализация участка кожи, степень его гидратации, толщина рогового слоя, наличие или отсутствие ли-пидной смазки и ее качественный состав вносят значительные коррективы в скорость проникновения веществ через кожу. Эти особенности важны с практической точки зрения, так как от них во многом может зависеть степень резистентности кожи к разно­образным химическим веществам, контакт с которыми в произ­водственных или бытовых условиях постоянно расширяется.

 

Трансдермальный путь введения лекарств может иметь преиму­щества перед их введением через рот или парентерально, так как не зависит от рН содержимого желудка, времени последнего при­ема пищи, возможностей метаболической инактивации. Дозирован­ное постоянное поступление лекарства через кожу исключает большие перепады концентрации, неизбежные при парентераль­ном пути его введения [Shaw J. Е., Chandrasekam S. К., 1979].

 

Путь введения лекарственных веществ через кожу обладает важным достоинством — доставкой их непосредственно к больно­му органу. Большинство вводимых парентерально или через желу­дочно-кишечный тракт лекарств не являются дерматотропными и не обладают способностью накапливаться в достаточно высоких концентрациях в коже. Попытки повышения терапевтических кон­центраций в коже путем увеличения вводимых парентерально доз ведет к появлению побочных эффектов. Местное применение ле­карственных веществ, напротив, лишено многих из перечисленных недостатков.

 

При нанесении препаратов на кожу можно ставить различные задачи: сохранить вещество без проникновения внутрь (репеллен­ты от насекомых), ввести в роговой слой (фотозащитные сред­ства), ввести их в эпидермис, дерму, волосяные фолликулы, саль­ные железы или, не задерживая вещество в коже, ввести его в организм для оказания системного действия [Stiittgen G. et al., 1986]. Кожа представляет собой комплексную систему расположен­ных друг за другом слоев с различными структурными, функцио­нальными и физико-химическими свойствами.

 

В роговом слое, кро­ме того, имеются полярные и неполярные слои. Любое вещество, прежде чем проникнуть через эти барьеры, должно вступить в кон­такт с водно-липидной пленкой и отслаивающимися роговыми клетками.

Для проникновения в кожу имеются два альтернативных пути: через тонкий, но относительно непроницаемый роговой слой (так называемый трансдермальный путь) или проникновение через во­лосяные фолликулы, включая сальные железы, и (или) эккринные потовые железы («шунт»). Многие химические вещества, проникшие в роговой слой, оста­ются в нем длительное время. Образуется «структура запаса рогового слоя» [Vickers С. F. Н., 1972].

 

В таком депо после одно­кратной аппликации лекарственных веществ с радиоактивной мет­кой пенициллин может существовать приблизительно 3 сут, гексахлорофен — 8 сут, ацетилсалициловая кислота — 2 нед, корти-зол — 3 нед, флюорированные кортикостероиды — 4 нед. При этом 50 % проникшего в кожу пенициллина обнаруживались на 2-е сутки, гексахлорофена — на 4-е, ацетилсалициловой кисло­ты — на 6-е, кортизола — на 9-е и флюорированных кортикосте-роидов — на 12-е сутки [Vickers С. F. Н., 1972].

 

Введение с помощью перкутанного ионофореза преднизолона здоровым мужчинам и женщинам способствовало образованию депо преднизолона в. роговом слое. Препарат, меченный радио­активным изотопом, обнаруживался даже через 2 нед после ло­кального ионофореза, в то время как при приеме внутрь — только в течение 24 ч [James М. P. et al., 1986]. Следует отметить, что через кожу диффундирует незначитель­ная часть нанесенных антибиотиков.

 

Опыты на изолированных участках кожи человека показали, что через нее проникает 1,52 % пенициллина, 0,34 % тетрациклина и совсем незначительное коли­чество ампициллина [Knight A. G. et al., 1969]. Отмечена зависи­мость между концентрацией нанесенного антибиотика и его коли­чеством, проникшим через кожу. Так, при нанесении на кожу кро­ликов пенициллина (25 ООО ЕД в 1 мл изотонического раствора хлорида натрия) через кожу проникало 0,26 % нанесенной дозы, при увеличении концентрации до 50 000ЕД проникало 0,42%, а при концентрации 100 ООО ЕД — 2,44% от нанесенной дозы [Колпаков Ф. И., 1973].

 

При диффузии через роговой слой, который для всех веществ является труднопреодолимым барьером, различают внутриклеточ­ный и межклеточный пути. Межклеточные пространства в гидра-тированном состоянии занимают приблизительно 1 % объема ро­гового слоя. Проникновение вещества через клетки требует пре­одоления сопротивления системы мембранных барьеров, располо­женных один за другим, что математически может быть представ­лено как сумма сопротивлений отдельных барьеров.

 

 Через выводные протоки сальных и потовых желез могут про­никать внутрь некоторые химические вещества, обладающие малы­ми размерами молекул. На долю волосяных фолликулов и вывод­ных протоков потовых желез приходится менее 1 % поверхности кожи, а проникает через них 0,01—0,1 % веществ, проходящих через роговой слой [Schaefer Н. et al., 1982].

 

Морфологические изменения рогового слоя ведут к изменению скорости проницаемости кожи для химических веществ. Этот принцип используется в так называемых химических ускорителях проницаемости, служащих для увеличения потока определенных веществ через кожный покров. Так, например, использование сали­циловой кислоты в мазях или растворах ведет к снижению связу­ющей способности роговых клеток между собой [Huber С., Christophers Е., 1977] и как следствие — к повышению проницае­мости эпидермиса. Диметилсульфоксид (ДМСО, димексид) и подобные вещества, такие как диметилацетамид и диметилформамид, ускоряют про­никновение низкомолекулярных веществ [Kligman А. М., 1965].

 

ДМСО гигроскопичен, смешивается во всех соотношениях с водой и спиртом, с успехом используется как проводник многих ле­карств, например наряду с вазоактивными препаратами при лече­нии системной склеродермии [Балабанова Р. М. и др., 1982]. О непрекращающихся поисках более эффективных средств уси­ления всасывания свидетельствует появление новых перспектив­ных препаратов, повышающих скорость проникновения лекар­ственных веществ в 10—100 раз. Так, азон увеличивает про­ницаемость кожи для кортикостероидов, антимикотических, проти­вовирусных и цитостатических средств [Stuttgen G. et al., 1986]. Проницаемость кожи значительно изменяется при развитии дерматозов.

 

Вещества, которые мало или совсем не проникали че­рез роговой слой интактной кожи, при его изменении в результате болезни начинают свободнее преодолевать этот барьер [Stuttgen G., 1981]. Отмечено, что при псориазе проникновение стероидов в ко­жу повышено, несмотря на утолщение рогового слоя; поражение рогового слоя при экземе также сопровождается усиленной проницаемостью кожи. При стихании патологического процесса проницаемость кожи для локальных кортикостероидов снижается. Из этого следует важный в практическом отношении вывод об ис­пользовании в стадии регрессирования процесса более концентри­рованных препаратов [Schalla W. et al., 1980].

 

Липиды играют важную роль в защите кожи. Локальное умень­шение количества липидов в результате обработки кожи каким-либо органическим растворителем (ацетоном, хлороформом, диме-тилсульфоксидом и пр.) существенно повышает ее проницаемость. Контакт с водой, кроме возможного удаления части липидной смазки, изменяет барьерные функции кожи в результате ее гидра­тации, что ведет к увеличению ее проницаемости, например для гексахлорциклогексана (линдана) [Lange М. et al., 1981]. Гидрата­ция кожи для повышения накопления в ней лекарственного вещества послужила основой для способа применения фотосенси­билизатора 8-метоксипсоралена не в таблетках, а в виде раствора для ванны в концентрации 0,003 %, которой оказалось достаточно для проведения фотохимиотерапии [Borne W., 1981].

 

На проницаемость кожи влияет еще множество факторов, -на­пример локализация (в подошве проницаемость в 10 раз меньше, чем в предплечье, а в мошонке — в 40 раз больше), возраст больного (у детей грудного и раннего возраста кожа отличается повышенной проницаемостью), влажность кожи (увеличивает про­ницаемость кожи в 10—100 раз), химический состав вещества и др.

 

Известно, что жиры и растворенные в них вещества лучше проникают через кожу. В связи с этим большое практическое зна­чение приобретает наблюдение Ф. И. Колпакова (1973) об усиле­нии проникновения хрома в кожу, предварительно обработанную различными защитными мазями, кремами и пастами (вазелином, ланолином, силиконовым кремом, парафиновой мазью, мазью Селисского, вазелиновым, касторовым, подсолнечным маслами, рыбь­им жиром).